迄今為止,糖尿病的治療手段主要是通過(guò)服用或者注射藥物來(lái)控制血糖。對(duì)那些每天都需要注射藥物(主要是胰島素)的病人來(lái)說(shuō),注射不僅痛苦,而且如果由于種種原因沒(méi)有或者忘記了按時(shí)注射,將可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果,甚至危及生命。即使是那些通過(guò)服藥來(lái)控制血糖的病人,也仍然需要通過(guò)采血來(lái)監(jiān)控血糖水平,經(jīng)常被采血針扎同樣不是一種令人愉快的經(jīng)歷。
科學(xué)家最近的一項(xiàng)發(fā)明在未來(lái)有望解除糖尿病患者的這些困擾。韓國(guó)的科學(xué)家最近在著名的科學(xué)期刊《自然納米技術(shù)》(Nature Nanotechnology)上發(fā)表了一篇研究論文,介紹了他們使用一種叫石墨烯的材料制作的糖尿病貼片。
整個(gè)系統(tǒng)包括一個(gè)手機(jī)大小的便攜式電化學(xué)分析儀、一部智能手機(jī)和一張超薄的貼片。在把貼片貼到體表之后,病人就能夠?qū)ψ约旱难撬竭M(jìn)行24小時(shí)的實(shí)時(shí)監(jiān)控。如果血糖水平過(guò)高,無(wú)需病人任何操作,貼片就會(huì)自動(dòng)釋放藥物,降低血糖水平。如果在未來(lái)能夠取得臨床應(yīng)用,這種貼片將會(huì)幫助病人更好地控制血糖水平,而且毫無(wú)疑問(wèn)會(huì)極大的提高病人的生活質(zhì)量。
神奇材料
科學(xué)家最初制備石墨烯的方法原理非常簡(jiǎn)單:把膠帶粘貼到石墨上,然后撕下膠帶,再用新的膠帶粘貼撕下來(lái)的這一片石墨,再一次撕膠帶。不斷地重復(fù)這一操作,石墨片就會(huì)變得越來(lái)越薄,直到最后得到只有單層碳原子的石墨烯。但是這種方法不僅產(chǎn)率低、成本高而且難于制備出大尺寸的石墨烯。
隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步,科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)能用很多種方法來(lái)制備石墨烯。其中有一種叫做化學(xué)氣相沉積的方法由于能夠規(guī)?;刂苽涑龈哔|(zhì)量、大尺寸的石墨烯,正受到越來(lái)越多的關(guān)注。
當(dāng)把這種方法制備的石墨烯用來(lái)搭載生物醫(yī)學(xué)檢測(cè)元件時(shí),科學(xué)家卻遇到了一個(gè)也許會(huì)讓普通人覺(jué)得不可思議的障礙:這些石墨烯的質(zhì)量太好了。
化學(xué)氣相沉積法制備出的石墨烯質(zhì)量很高,也就是說(shuō)這些石墨烯的‘缺陷密度’很低?!备哔|(zhì)量的石墨烯的電化學(xué)活性比較低,這使在石墨烯上集成用電化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)的元件難度較大。石墨烯上的缺陷位點(diǎn),或者說(shuō)“瑕疵”,能夠幫助檢測(cè)元件上的材料與石墨烯通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合到一起。但是過(guò)多的缺陷位點(diǎn)又會(huì)降低系統(tǒng)的電學(xué)特性。
這就意味著這項(xiàng)研究中使用的石墨烯需要拒絕“完美”,但同時(shí)質(zhì)量又不能太低。如果在石墨烯上添加一層金顆粒,石墨烯的電化學(xué)活性將會(huì)得到大幅度的提高,滿(mǎn)足這項(xiàng)研究的需要。
毫厘之間
韓國(guó)科學(xué)家的這項(xiàng)發(fā)明包括三個(gè)部分:一張?zhí)悄虿≠N片、一個(gè)手機(jī)大小的便攜式電化學(xué)分析儀和一部智能手機(jī)。貼片通過(guò)接口與分析儀相連,而分析儀與手機(jī)之間能夠通過(guò)無(wú)線(xiàn)進(jìn)行信號(hào)傳輸。糖尿病貼片上搭載的檢測(cè)元件能夠?qū)Ω黜?xiàng)生理指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。電化學(xué)分析儀通過(guò)接口與貼片相連,一方面為貼片供能,一方面對(duì)貼片檢測(cè)到的電化學(xué)信號(hào)進(jìn)行分析,并把分析結(jié)果傳輸給智能手機(jī)。在對(duì)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的分析處理之后,手機(jī)上的應(yīng)用軟件會(huì)根據(jù)使用者的血糖水平向貼片發(fā)出相應(yīng)的指令。如果血糖水平過(guò)高,貼片就會(huì)釋放降糖藥物。
要想實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平,并在血糖過(guò)高時(shí)釋放藥物,這張貼片必須要包含三個(gè)模塊:首先需要一個(gè)能實(shí)時(shí)準(zhǔn)確檢測(cè)血糖水平的模塊;同時(shí)還需要一個(gè)儲(chǔ)存和釋放降糖藥物的模塊,當(dāng)病人的血糖過(guò)高時(shí),這個(gè)模塊需要立刻向病人體內(nèi)釋放藥物;最后還需要一個(gè)信號(hào)反饋的部分,當(dāng)血糖水平降低到正常水平時(shí),這個(gè)模塊會(huì)“通知”系統(tǒng)停止釋放藥物,避免出現(xiàn)血糖水平過(guò)低的情況。通過(guò)精巧的設(shè)計(jì),李賢宰和同事把所有這些模塊整合到了一片石墨烯上。整個(gè)系統(tǒng)不僅尺寸很小,長(zhǎng)寬分別為6厘米和4厘米,而且非常得?。汉穸戎挥写蠹s1毫米。
超薄的藝術(shù)
為了便于貼片把檢測(cè)到的信號(hào)傳遞給電化學(xué)分析儀,科學(xué)家在石墨烯上添加了一層金網(wǎng)。除了能夠傳遞電信號(hào)之外,這層金網(wǎng)還使貼片能夠很方便地與電化學(xué)分析儀的接口實(shí)現(xiàn)連接。通過(guò)一種叫做光刻的技術(shù),研究人員把連接金網(wǎng)節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)間的金箔絲做成了扭曲的蛇形,這種連接方式為整個(gè)金網(wǎng)提供了充分的緩沖空間,使它能夠耐受拉伸和扭曲形變,不會(huì)損壞??茖W(xué)家們隨后又在石墨烯上添加了金顆粒,大幅度地提高了其電化學(xué)活性。
這片石墨烯/金網(wǎng)很薄,厚度只有幾微米(1微米=0.001毫米),非常不利于使用者使用,所以研究人員又通過(guò)一種叫做轉(zhuǎn)移印刷(transfer printing)的技術(shù)把它轉(zhuǎn)印到了一層厚薄適度(但仍然很?。┑耐该魅嵝再N片上。這層柔性貼片在從皮膚上撕下來(lái)之后,仍然能夠重復(fù)粘貼使用。
科學(xué)家們接下來(lái)把血糖檢測(cè)模塊中的各種檢測(cè)元件添加到了這片石墨烯/金網(wǎng)上。由于這些檢測(cè)元件的材料各不相同,所以需要逐一進(jìn)行添加,但添加的原理都是一樣的。使用一種叫做電沉積的技術(shù),通過(guò)控制電場(chǎng),讓反應(yīng)液中的相應(yīng)材料一點(diǎn)點(diǎn)地‘長(zhǎng)’到石墨烯/金網(wǎng)的指定位置上,從而形成了各式各樣的檢測(cè)元件。要想執(zhí)行相應(yīng)的功能,有一部分檢測(cè)元件還需要一些生物或者化學(xué)試劑。在把所有元件添加到石墨烯/金網(wǎng)上之后,他和同事又把這些試劑逐一地添加到了相應(yīng)的元件里。
除了血糖檢測(cè)模塊之外,貼片上的降糖模塊同樣也很精巧。研究人員首先把一種降低血糖的常用藥物二甲雙胍和一種能被機(jī)體吸收的材料混合到一起,然后把這種混合物灌注到很小的顯微針形狀的模具里。在把石墨烯/金網(wǎng)(已經(jīng)被搭載在了柔性貼片上)蓋在模具上之后,利用交聯(lián)反應(yīng),把這種混合物固化成了一個(gè)由很多顯微針組成的藥物儲(chǔ)存/釋放元件,并將其從模具中輕松地剝離下來(lái),交聯(lián)反應(yīng)同時(shí)還把這個(gè)藥物儲(chǔ)存/釋放元件成功地集成到了石墨烯/金網(wǎng)上。這些顯微針每一個(gè)都可以看作是一小“瓶”二甲雙胍,能夠被機(jī)體逐漸吸收。由于這些顯微針?lè)浅N⑿?,最大直徑(根部的直徑)只?50微米(0.25毫米),高度只有大約1毫米,所以貼到體表扎進(jìn)皮膚時(shí)并不會(huì)感到疼痛。
為了保證在血糖水平正常時(shí)這些藥物不被機(jī)體吸收,科學(xué)家們隨后又在這些顯微針的表面噴灑了一層熱敏材料。通過(guò)在這個(gè)降糖模塊上搭載一個(gè)加熱元件,整個(gè)系統(tǒng)能夠保證只有在需要時(shí)藥物才會(huì)被釋放:當(dāng)血糖水平過(guò)高時(shí)系統(tǒng)會(huì)發(fā)出指令讓加熱元件升溫,直至熱敏材料融化(材料達(dá)到41度時(shí)就會(huì)融化),這時(shí)顯微針就能被機(jī)體吸收,達(dá)到降低血糖的目的。由于這個(gè)加熱元件是分批次對(duì)顯微針進(jìn)行加熱的,所以并不會(huì)出現(xiàn)加熱一次就把顯微針用光的情況。
貼片負(fù)責(zé)信息反饋的部分包括兩個(gè)元件,被分開(kāi)搭載在了血糖檢測(cè)模塊和降糖模塊上??茖W(xué)家在降糖模塊上添加了一個(gè)溫度測(cè)量元件,這個(gè)元件能夠檢測(cè)加熱元件的溫度,如果溫度過(guò)高,手機(jī)應(yīng)用會(huì)發(fā)出停止加熱的指令,避免使用者被燙傷。當(dāng)血糖水平過(guò)低時(shí)人會(huì)出現(xiàn)打顫的反應(yīng),利用這個(gè)現(xiàn)象來(lái)保證藥物不被過(guò)量釋放:在血糖檢測(cè)模塊上搭載了一個(gè)顫抖感受元件,當(dāng)這個(gè)元件檢測(cè)到使用者出現(xiàn)了頻率大約為1赫茲(每秒鐘1次)的顫抖時(shí),系統(tǒng)也會(huì)停止加熱,不再釋放藥物。
在把所有這些模塊添加上去之后,這張貼片仍然非常薄,貼在體表之后只有大約1毫米厚。精巧的設(shè)計(jì)和精細(xì)的制造工藝使它不僅是多門(mén)學(xué)科交叉整合的結(jié)晶,同時(shí)也像是一片超薄的藝術(shù)品。
精準(zhǔn)控糖
糖尿病患者日常監(jiān)測(cè)血糖(血糖中的“糖”指的是葡萄糖)水平的方式幾乎都是指尖采血,然后用血糖儀進(jìn)行檢測(cè)。但在這項(xiàng)研究中,科學(xué)家們并沒(méi)有用采血的方式來(lái)監(jiān)測(cè)血糖。
在人分泌的汗液中同樣含有葡萄糖,而且研究發(fā)現(xiàn)汗液中葡萄糖的水平與血液中葡萄糖的水平存在著關(guān)聯(lián)性,因此從理論上說(shuō),用汗液中檢測(cè)出的葡萄糖水平能夠反推出血液中的葡萄糖水平。
這張貼片的血糖檢測(cè)模塊中有一個(gè)吸汗元件,能夠把使用者體表分泌的汗液吸進(jìn)貼片里。為了保證系統(tǒng)只在汗液充足的時(shí)候才進(jìn)行葡萄糖水平的檢測(cè),貼片上還搭載了一個(gè)濕度檢測(cè)元件。只有這個(gè)元件檢測(cè)到貼片里的相對(duì)濕度達(dá)到80%以上,也就是有充足汗液的時(shí)候,手機(jī)上的應(yīng)用軟件才會(huì)向貼片發(fā)出指令,讓其檢測(cè)汗液中的葡萄糖水平(在貼到體表之后,貼片通常在很短的時(shí)間內(nèi)就能收集到足夠的汗液)。
科學(xué)家把這種貼片分別在人和糖尿病小鼠上進(jìn)行了測(cè)試,并與其它的方法進(jìn)行了比較。研究結(jié)果表明,貼片檢測(cè)出的血糖水平與使用非常靈敏的化學(xué)檢測(cè)試劑盒測(cè)出的血糖水平高度地一致,準(zhǔn)確性比糖尿病病人廣泛使用的家庭用血糖儀還要高。在糖尿病小鼠上的實(shí)驗(yàn)顯示當(dāng)手機(jī)應(yīng)用發(fā)出藥物釋放的指令之后,釋放的藥物能夠把小鼠的血糖迅速地降低到正常水平,由于釋放的藥物直接進(jìn)入血液,所以藥物的使用效率比通過(guò)口服要高,起效的速度也更快。
雖然這個(gè)貼片系統(tǒng)使用便捷、性能優(yōu)異,但要想在臨床上取得應(yīng)用,這個(gè)系統(tǒng)還有不少地方有待完善。一方面目前降糖部分的實(shí)驗(yàn)是在小鼠上進(jìn)行的,未來(lái)還需要在人體上進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試。另一方面,如果糖尿病病人使用這種貼片,一張貼片現(xiàn)在至少能夠使用一天,但如果對(duì)系統(tǒng)檢測(cè)的頻率和藥物儲(chǔ)存的方式進(jìn)行優(yōu)化,在未來(lái)一張貼片的使用壽命有可能會(huì)更長(zhǎng)。除此之外,在血糖檢測(cè)元件的穩(wěn)定性等方面這個(gè)系統(tǒng)也還有提升的空間。當(dāng)被問(wèn)到糖尿病病人還要等多久才能用上這種貼片時(shí),科學(xué)家認(rèn)為至少還要5年,但他對(duì)這個(gè)系統(tǒng)充滿(mǎn)信心。